II.Anomalías citogenéticas y enfermedad II.3. Anomalías estructurales cromosómicas Si se produce una rotura en el material cromosómico, éste puede recuperarse. Si se separa un fragmento, el material puede desaparecer (deleción), trasponerse a otro cromosoma (translocación) o insertarse anormalmente (inversión). Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Tipos de reordenamientos cromosómicos La translocación de parte de un cromosoma a otro se produce en la reconstrucción tras rotura. La translocación de material cromosómico es con frecuencia recíproca, por lo que no hay ganancia ni pérdida neta de material genético en el portador, que es fenotípicamente normal. El problema en este tipo de anomalía es que cuando tiene lugar la segregación, dos juegos de material procedente de un cromosoma pueden terminar en el mismo gameto. Por ejemplo, la madre puede presentar una translocación del cromosoma 21 al cromosoma 14. En tal caso, puede producirse un óvulo con el cromosoma 21 normal, junto con el cromosoma 14 anormal que lleva material adicional del cromosoma 21. Si el gameto es fertilizado por un espermatozoide haploide normal, el gameto contendrá tres ejemplares con material del cromosoma 21. Traslocación cromosómica y oncogenes asociados en la leucemia mieloide crónica Traslocación cromosómica y oncogenes asociados en el linfoma de Burkitt La translocación robertsoniana es una situación especial en la cual la rotura de los cromosomas se produce cerca del centrómero de dos cromosomas, produciéndose un cromosoma muy grande y otro muy pequeño, que con frecuencia se pierde. Los individuos afectados parecen poseer 45 cromosomas en su cariotipo. Como en otros tipos de translocación, los problemas surgen en la gametogénesis, con la formación de gametos desequilibrados que contienen dos ejemplares del material cromosómico. Los cromosomas en anillo se asocian a pérdida de material genético. Constituyen una forma especial de pérdida en la que un cromosoma, tras perder material de ambos extremos, se reconstituye formando un circulo. Las inversiones se producen cuando un cromosoma se rompe por dos sitios. El fragmento resultante gira 180º y vuelve a integrarse en el mismo cromosoma. El síndrome de deleción más frecuente es el del cri du chat (maullido de gato), provocado por la pérdida de parte del cromosoma 5. Se acompaña de microcefalia, hipotonía muscular y retraso mental, y el lactante afectado emite un lloro característico (de ahí su nombre), debido a una alteración de la parte posterior de las cuerdas vocales verdaderas. Los cromosomas anormales surgidos gracias a los diversos tipos de translocación son raros. Producen síndromes de trisomía «funcional», y los más frecuentes de ellos provocan los síntomas de los síndromes de Down, Edwards y Patau. Las translocaciones pueden asociarse a expresión génica anormal, con formación de tumores. La mayoría de las nuevas anomalías genéticas y cromosómicas no tienen una causa identificable: Dado que no conocemos las razones de la aparición de la mayoría de las aberraciones genéticas nuevas, nos referimos a ellas como espontáneas. A partir de observaciones realizadas tras las explosiones nucleares en Hiroshima y Nagasaki, sabemos que la exposición a radiaciones ionizantes es un factor causante de mutaciones espontáneas. Agentes químicos y algunos virus inducen anomalías genéticas en células en cultivos tisulares, pero no existen datos irrefutables de que posean este efecto en los seres humanos in vivo, aunque pueden inducir malformaciones congénitas al interferir en el desarrollo embriológico. Sabemos que algunas anomalías cromosómicas, especialmente las numéricas, son más frecuentes cuanto mayor es la edad de la madre. Una anomalía en un gameto haploide se transmite a todas las células hijas: Una anomalía de la segregación cromosómica durante la meiosis da lugar a gametos haploides con una dotación cromosómica anormal. Si el gameto llega a formar una célula por fertilización, todas las células hijas se verán afectas. Afortunadamente, muchos de esos gametos anormales son probablemente incapaces de participar en la fertilización y, si esta se produce, el feto suele morir in utero (una proporción elevada de los fetos abortados espontáneamente al comienzo del embarazo presentan anomalías cromosómicas). Sin embargo, unos pocos fetos con dotación cromosómica anormal sobreviven in utero y crecen hasta llegar a su madurez reproductora. Como todas sus células presentan la anomalía cromosómica, los gametos serán anormales y el trastorno cromosómico será transmitido a la siguiente generación. Más adelante se expondrán los diversos patrones hereditarios. II.Anomalías citogenéticas y enfermedad II.4. Mosaicismo Un problema de la separación cromosómica originado en el embrión tras la fertilización se transmite tan sólo a las células hijas formadas tras producirse el defecto. La no disyunción es la anomalía cromosómica más importante y la causa de los síndromes de mosaico más frecuentes. El embrión resultante contiene, por tanto, al menos dos líneas celulares, y se conoce como mosaico. El mosaicismo puede implicar anomalías en los autosomas, por ejemplo, síndrome de Down o en los cromosomas sexuales, por ejemplo, síndrome de Turner. II.Anomalías citogenéticas y enfermedad II.5. Trisomías Una trisomía es aquella situación en la que existen tres cromosomas de un mismo tipo, en vez del par normal. El ejemplo más frecuente es la trisomía 21, que produce el síndrome de Down, cuyos síntomas son: Facies característica (cara aplanada, hendiduras palpebrales oblicuas, nariz con puente bajo, pliegue epicántico, boca abierta, lengua grande y protruyente). Talla corta (los huesos largos de las extremidades son cortos). Falange media corta en los meñiques. Pliegue palmar horizontal en manos cortas y anchas. Hiperflexibilidad articular. Tono muscular bajo Anomalías pelvianas. Cardiopatías congénitas. Retraso mental. Enfermedad de Alzheimer a partir de los 40 años. En el síndrome de Down, el cromosoma 21 adicional suele ser el resultado de una no disyunción (falta de separación durante la meiosis) del cromosoma 21 al formarse el óvulo materno haploide. La incidencia de este trastorno aumenta con la edad materna (1 de cada 3.000 cuando la edad de la madre está por debajo de 30, 1 de cada 300 en mujeres de 35 a 40 años y alrededor de 1 de cada 30 en mujeres mayores de 45). En un pequeño porcentaje de los casos el síndrome de Down se debe a translocación o mosaicismo. La probabilidad de aparición del síndrome de Down en los embarazos siguientes depende de si la anomalía se ha producido por no disyunción meiótica (relativamente baja), por translocación materna (alta) o por mosaicismo mitótico (relativamente baja); esto es importante para el consejo genético. Cariotipo con bandeo G visible en un varón con trisomía 21 La no disyunción es la responsable del 95% de los casos, con un riesgo de recurrencia de alrededor del 1%. Cerca del 4% de los casos se deben a translocaciones: Translocación robertsoniana 14;21. Recurrencia del 15% si la madre es la portadora y del 1% si el portador es el padre. Translocación 21;22. Recurrencia del 15% si la madre es la portadora y del 5% si el portador es el padre. Otras trisomías autosómicas son mucho mas raras y representan el 1% de los casos. Dentro de ellas las más importantes son las que afectan a los cromosomas 8, 9, 13 y 18. La trisomía 18 o síndrome de Edwards y la trisomía 13 o síndrome de Patau son las más frecuentes de este grupo. Tienen algunas características cariotípicas y clínicas comunes con la trisomía 21. La mayoría de los casos proceden de la falta de disyunción meiótica y llevan una copia adicional completa del cromosoma 18 0 del 13. Al igual que en el síndrome de Down también se observa una asociación con la edad avanzada de la madre. Pero las malformaciones son más graves y variadas y estos lactantes difícilmente superan el primer año de vida, falleciendo casi todos en semanas o meses. Manifestaciones clínicas de las trisomías 21, 18 y 13 Los trastornos del número de cromosomas sexuales se deben a no disyunción: Las anomalías más importantes del número de cromosomas sexuales se deben a no disyunción de éstos durante la división meiótica de los gametos masculinos y femeninos. La división meiótica en la gametogénesis femenina debe producir dos células (óvulos), ambas con un único cromosoma X. La no disyunción puede producir una célula con dos cromosomas X (XX) y uno sin ningún cromosoma sexual (-). La división meiótica en la gametogénesis masculina debe producir dos células (espermatozoides), uno con un cromosoma X único y otro con un cromosoma Y único. La no disyunción puede producir uno con cromosomas X e Y y otro sin cromosomas sexuales (-). Los síndromes más importantes producidos por la no disyunción de los cromosomas sexuales son: Síndrome de Turner (generalmente X-) Síndrome de Klinefelter (generalmente XXY) Manifestaciones clínicas y cariotipos del síndrome de Turner Síntomas del síndrome de Klinefelter.